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“金钥匙”开启“治疗骨质疏松症”大门

来源:科学网 www.sciencenet.cn2019-04-15 09:34

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  骨质疏松症已经成为中国中老年人群的重要健康问题。调查显示,中国50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%,65岁以上女性的骨质疏松症患病率高达51.6%。虽然可以通过补钙和维生素D等来预防骨质疏松症,而对于严重骨质疏松症患者,药物治疗必不可少。

  中国科学院上海药物研究所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学基础医学院张岩团队以及美国匹兹堡大学医学院Jean-Pierre Vilardaga团队的合作研究成果应用冷冻电镜技术精准解析了1型人源甲状旁腺激素受体(Parathyroid hormone type 1 receptor, PTH1R)与Gs蛋白复合物的三维结构,揭示了其长效激活状态下的分子动力学机制,为创制治疗骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症和恶病质等疾病的新药奠定了坚实的基础,相关成果4月12日发表于《科学》。

  甲状旁腺激素:打开“骨质疏松症治疗”大门的一把“金钥匙”

  甲状旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH)是一种典型的内分泌激素,80多年前被确定为调节血钙水平的关键因子,对维持机体离子稳态和骨骼健全至关重要。

  甲状旁腺激素与在骨细胞和肾脏细胞中高表达的B类G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)家族成员PTH1R特异性结合后,能激活下游信号通路。王明伟研究员用了一个形象的比喻,“PTH就像一把钥匙,PTH1R就好比是一把锁,能打开治疗骨质疏松症的大门,进而调节体内的钙磷代谢,让促进成骨细胞生长,抵抗破骨细胞作用,达到治疗目的 ”。

  “PTH1R是公认的骨质疏松症治疗靶点,虽然目前已有相关药物(PTH类似物,如特立帕肽Teriparatide acetate)应用于临床,但是非常昂贵,而且只能注射,不能口服。这也是我们下决心要攻克这个难关的重要原因,我们的目标是创制口服的国产好药。” 王明伟说。

  冷冻电镜技术:助力精准“开锁”

  研究发现,金钥匙——甲状旁腺激素既能快速“开锁”——激活受体,又可迅速“拔出”——离开受体,恰到好处地完成任务。这个发现基于冷冻电镜的拍照技术和一系列复杂的数据分析。

  一把钥匙开一把锁,再拔出……这些过程是动态的,如何捕捉这些瞬间呢?张岩介绍,科研人员借助长效激动剂,延长了“钥匙”其在“锁芯”上的停留时间;利用冷冻电镜拍照。让拍摄对象存在于温度为零下180℃的一个溶液状态的巨大的膜环境中,被冻住后拍照就顺利多了。最后研究人员又通过精巧细致的三维分类技术捕捉到了高分辨率的三维空间结构,揭示了“钥匙开拔”的动态过程。专家认为,此项研究解析结构的精度首屈一指。

  “老中青”团队:各显神通,屡败屡战

  王明伟从2002年就开始研究致力于B类G蛋白偶联受体的结构、功能研究。介绍团队,王明伟如数家珍,他说,参与此次“战役”的4个团队各有专长,优势互补。“徐华强曾解析了PTH1R胞外区与多肽配体结合的三维结构;王明伟曾共同领导了跨膜区及全长胰高血糖素受体和胰高血糖素样肽-1受体晶体结构的确定;张岩擅长于应用冷冻电镜技术解析生物大分子的立体结构;Jean-Pierre Vilardaga则是甲状旁腺激素研究领域的翘楚。”

  赵丽华是徐华强团队的副研究员,谈及研究之路上的困难和艰辛,她坦言,曾因压力大坚持不住,掉了眼泪,是王明伟老师鼓励自己坚持到底。“感谢那份坚持,才能看到今天山顶的风景。”

  “我们赶上了一个好新时代,在新药研发之路上宽容失败。但是不能不战自败,科研之路要屡败屡战,我们才能有实现从跟跑到领跑的机会。” 王明伟说。

  论文链接:DOI: 10.1126/science.aav7942

  1.长效配体( LA-PTH结合的1型人源甲状旁腺激素受体( PTH1R)与Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构

  A. 左侧,LA-PTH–PTH1R–Gs 复合物和圆盘状胶束的冷冻电镜密度图的切面视;右侧,LA-PTH–PTH1R–Gs复合物的卡通示意图,紫色棒状图案中有环状脂质。绿色是PTH1R;橙色是 LA-PTH;金色是Gs Ras-like domain;浅蓝是Gβ;中蓝是Gγ;灰色是 Nb35。B. 紫色代表受体跨膜区(TMD)周围有序环绕环状脂质层的冷冻电镜密度图,受体胞外区(ECD)和G蛋白被省略。

  21人源甲状旁腺激素受体活化的可能模型

  多肽激动剂结合受体后诱导跨膜结构域6(TM6)外移,随后G蛋白与受体相互识别。在完全激活的1型人源甲状旁腺激素(PTH1R)复合物中,胞外结构域围绕多肽螺旋晃动,导致两者相对远离和多肽羧基端(C-ter)的去螺旋,进而两者完全解离。除了TM6为红色,受体标记为绿色。多肽为彩虹渐变色。(作者何静、黄辛)

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